Adiccion
Definición
| Adiccion | |
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| Imágenes de tomografía por emisión de positrones cerebrales que comparan el metabolismo cerebral en un individuo sano y un adicto a la cocaína | |
| Clasificación y recursos externos | |
| Especialidad | Psiquiatría Adicción medicina |
| ICD-10 | F10-F19 subdivisión.2 |
| Glosario de adicción y dependencia | |
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La adicción es un trastorno cerebral caracterizado por un compromiso compulsivo en estímulos gratificantes a pesar de las consecuencias adversas. A pesar de la participación de una serie de factores psicosociales, un proceso biológico inducido por la exposición repetida a un estímulo adictivo es la patología central que impulsa el desarrollo y el mantenimiento de una adicción. Las dos propiedades que caracterizan a todos los estímulos adictivos son que refuerzan (es decir, aumentan la probabilidad de que una persona busque exposición repetida a ellos) y son intrínsecamente gratificantes (es decir, se perciben como intrínsecamente positivos, deseable y placentero).
La adicción es un trastorno del sistema de recompensa del cerebro que surge a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos y ocurre a través del tiempo a niveles crónicamente altos de exposición a un estímulo adictivo (por ejemplo, comer alimentos, el uso de cocaína, participar en relaciones sexuales, participar en emocionar actividades culturales tales como juegos de azar, etc.). ΔFosB, un factor de transcripción de genes, es un componente crítico y un factor común en el desarrollo de virtualmente todas las formas de adicciones conductuales y de drogas. Dos décadas de investigación sobre el papel de ΔFosB en la adicción han demostrado que surge la adicción y el comportamiento compulsivo asociado se intensifica o atenúa, junto con la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens. Debido a la relación causal entre la expresión de ΔFosB y las adicciones, se usa preclínicamente como un biomarcador de adicción. La expresión de ΔFosB en estas neuronas regula directa y positivamente la autoadministración del fármaco y recompensa la sensibilización a través del refuerzo positivo, al tiempo que disminuye la sensibilidad a la aversión.
Según lo descrito por dos grupos de investigadores, la adicción representa un "costo financiero y humano increíblemente alto" para las personas y la sociedad en general a través de los efectos adversos directos de las drogas, los costos de atención médica asociados y las complicaciones a largo plazo (por ejemplo, cáncer de pulmón con tabaquismo , cirrosis hepática con consumo de alcohol o metanfetamina por metanfetamina intravenosa), las consecuencias funcionales de la plasticidad neuronal alterada en el cerebro y la consiguiente pérdida de productividad. Las características clásicas de la adicción incluyen el control alterado de las sustancias o el comportamiento, la preocupación por la sustancia o el comportamiento y el uso continuado a pesar de las consecuencias. Los hábitos y patrones asociados con la adicción se caracterizan típicamente por una gratificación inmediata (recompensa a corto plazo), junto con efectos perjudiciales retardados (costos a largo plazo).
Ejemplos de adicciones a las drogas y el comportamiento incluyen el alcoholismo, la adicción a las anfetaminas, la adicción a la cocaína, la adicción a la nicotina, la adicción a los opiáceos, la adicción a los alimentos, la adicción al juego y la adicción sexual. La única adicción conductual reconocida por el DSM-5 y el ICD-10 es la adicción al juego. El término adicción se utiliza con frecuencia para referirse a otros comportamientos o trastornos compulsivos, particularmente la dependencia , en los medios de comunicación. Una distinción importante entre la adicción a las drogas y la dependencia es que la dependencia a las drogas es un trastorno en el que el cese del consumo de drogas resulta en un desagradable estado de abstinencia, que puede conducir a un mayor consumo de drogas. La adicción es el uso compulsivo de una sustancia o la realización de un comportamiento que es independiente de la abstinencia.
Neuropsicología
El control cognitivo y el control de estímulo, que se asocian con el condicionamiento operante y clásico, representan procesos opuestos (es decir, interno versus externo o ambiental, respectivamente) que compiten por el control de los comportamientos provocados de un individuo. El control cognitivo, y particularmente el control inhibitorio sobre el comportamiento, se ve afectado tanto en la adicción como en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Las respuestas conductuales impulsadas por el estímulo (es decir, el control del estímulo) que están asociadas con un estímulo gratificante particular tienden a dominar el comportamiento de uno en una adicción.
Control de comportamiento de estímulo
Control cognitivo del comportamiento
Adicción a la conducta
El término adicción a la conducta se refiere correctamente a la compulsión de participar en una recompensa natural, que es un comportamiento intrínsecamente gratificante (es decir, deseable o atractivo), a pesar de las consecuencias adversas. La evidencia preclínica ha demostrado que los aumentos marcados en la expresión de ΔFosB a través de la exposición repetitiva y excesiva a una recompensa natural inducen los mismos efectos conductuales y la neuroplasticidad como ocurre en una adicción a las drogas.
Las revisiones de la investigación clínica en humanos y los estudios preclínicos que involucran ΔFosB han identificado la actividad sexual compulsiva, específicamente, cualquier forma de relación sexual, como una adicción (es decir, adicción sexual). Además, se ha demostrado que la sensibilización cruzada de la recompensa entre la anfetamina y la actividad sexual, lo que significa que la exposición a uno aumenta el deseo de ambos, se produce preclínica y clínicamente como un síndrome de desregulación de la dopamina; La expresión ΔFosB es necesaria para este efecto de sensibilización cruzada, que se intensifica con el nivel de expresión de ΔFosB.
Las revisiones de los estudios preclínicos indican que el consumo frecuente y excesivo a largo plazo de alimentos ricos en grasas o azúcares puede producir una adicción (adicción a los alimentos).
El juego es una recompensa natural que se asocia con el comportamiento compulsivo y para el cual los manuales de diagnóstico clínico, a saber, el DSM-5, han identificado los criterios de diagnóstico para una "adicción". Existe evidencia de neuroimágenes funcionales que el juego activa el sistema de recompensa y la vía mesolímbica en particular. Del mismo modo, comprar y jugar videojuegos se asocian con comportamientos compulsivos en humanos y también se ha demostrado que activan la vía mesolímbica y otras partes del sistema de recompensa. En base a esta evidencia, la adicción al juego, la adicción a los videojuegos y la adicción a las compras se clasifican en consecuencia.
Factores de riesgo
Existe una variedad de factores de riesgo genéticos y ambientales para desarrollar una adicción que varía según la población. Los factores de riesgo genéticos y ambientales representan cada uno aproximadamente la mitad del riesgo de una persona para desarrollar una adicción; se desconoce la contribución de los factores de riesgo epigenéticos al riesgo total. Incluso en individuos con un riesgo genético relativamente bajo, la exposición a dosis suficientemente altas de un fármaco adictivo durante un largo período de tiempo (p. Ej., Semanas-meses) puede provocar una adicción. En otras palabras, cualquiera puede convertirse en un adicto bajo las circunstancias correctas.
Factores genéticos
Durante mucho tiempo se ha establecido que los factores genéticos junto con los factores ambientales (p. Ej., Psicosociales) contribuyen significativamente a la vulnerabilidad de las adicciones. Los estudios epidemiológicos estiman que los factores genéticos representan el 40-60% de los factores de riesgo para el alcoholismo. Tasas similares de heredabilidad para otros tipos de adicción a las drogas han sido indicadas por otros estudios. Knestler hipotetizó en 1964 que un gen o grupo de genes podría contribuir a la predisposición a la adicción de varias maneras. Por ejemplo, los niveles alterados de una proteína normal debido a factores ambientales podrían cambiar la estructura o el funcionamiento de neuronas cerebrales específicas durante el desarrollo. Estas neuronas cerebrales alteradas podrían cambiar la susceptibilidad de un individuo a una experiencia inicial de uso de drogas. En apoyo de esta hipótesis,
En general, los datos que implican genes específicos en el desarrollo de la adicción a las drogas son mixtos para la mayoría de los genes. Una razón para esto puede ser que el caso se debe a un enfoque de la investigación actual sobre variantes comunes. Muchos estudios de adicción se centran en variantes comunes con una frecuencia de alelos superior al 5% en la población general, sin embargo, cuando se asocian con la enfermedad, solo confieren una pequeña cantidad de riesgo adicional con una razón de posibilidades de 1.1-1.3 por ciento. Por otro lado, la rara variante de la hipótesis establece que los genes con bajas frecuencias en la población (<1%) confieren un riesgo adicional mucho mayor en el desarrollo de la enfermedad.
Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) son un método de investigación desarrollado recientemente que se utilizan para examinar las asociaciones genéticas con la dependencia, la adicción y el uso de drogas. Estos estudios emplean un enfoque imparcial para encontrar asociaciones genéticas con fenotipos específicos y otorgar el mismo peso a todas las regiones del ADN, incluidas aquellas que no tienen una relación aparente con el metabolismo o la respuesta del fármaco. Estos estudios raramente identifican genes de proteínas previamente descritas a través de modelos knockout animales y análisis de genes candidatos. En cambio, se identifican con frecuencia grandes porcentajes de genes implicados en procesos tales como la adhesión celular. Esto no quiere decir que los hallazgos previos o los hallazgos de GWAS sean erróneos. Los efectos importantes de los endofenotipos generalmente no son capaces de ser capturados por estos métodos. Además,
Un estudio que destaca el importante papel que juega la genética en la adicción son los estudios de gemelos. Los gemelos tienen genética similar y a veces idéntica. El análisis de estos genes en relación con la genética ha ayudado a los genetistas a comprender cuánto de los genes desempeñan los genes en la adicción. Los estudios realizados en gemelos encontraron que rara vez solo un gemelo tiene una adicción. En la mayoría de los casos en que al menos un gemelo padecía una adicción, ambos lo hicieron, y con frecuencia a la misma sustancia.
Factores ambientales
Los factores de riesgo ambientales para la adicción son las experiencias de un individuo durante su vida que interactúan con la composición genética del individuo para aumentar o disminuir su vulnerabilidad a la adicción. Varios factores ambientales diferentes han sido implicados como factores de riesgo para la adicción, incluidos varios factores estresantes psicosociales; sin embargo, la exposición de un individuo a un fármaco adictivo es, con mucho, el factor de riesgo ambiental más importante para la adicción. El Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas cita la falta de supervisión de los padres, la prevalencia del uso de sustancias entre pares, la disponibilidad de drogas y la pobreza como factores de riesgo para el uso de sustancias entre niños y adolescentes.
Las experiencias adversas de la infancia (ACE) son diversas formas de maltrato y disfunción familiar experimentadas en la infancia. El estudio Advers Childhood Experiences realizado por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades ha demostrado una fuerte relación dosis-respuesta entre ACE y numerosos problemas de salud, sociales y de comportamiento a lo largo de la vida de una persona, incluidos los relacionados con el abuso de sustancias. El desarrollo neurológico de los niños puede verse afectado permanentemente cuando están crónicamente expuestos a eventos estresantes como el abuso físico, emocional o sexual, el abandono físico o emocional, ser testigos de violencia en el hogar o cuando un padre está encarcelado o padece una enfermedad mental. Como resultado, el funcionamiento cognitivo del niño o su capacidad para sobrellevar emociones negativas o perturbadoras pueden verse afectadas. A través del tiempo, el niño puede adoptar el uso de sustancias como mecanismo de adaptación, particularmente durante la adolescencia. Un estudio de 900 casos judiciales en los que participaron niños que sufrieron abusos descubrió que una gran cantidad de ellos sufría alguna forma de adicción en la adolescencia o la vida adulta. Este camino hacia la adicción que se abre a través de experiencias estresantes durante la infancia puede evitarse mediante un cambio en los factores ambientales a lo largo de la vida de un individuo y oportunidades de ayuda profesional.
Años
La adolescencia representa un período de vulnerabilidad única para el desarrollo de la adicción. En la adolescencia, los sistemas de incentivos de recompensa en el cerebro maduran mucho antes del centro de control cognitivo. Esto consecuentemente otorga a los sistemas de incentivos-recompensas una cantidad desproporcionada de poder en el proceso de toma de decisiones conductuales. Por lo tanto, es cada vez más probable que los adolescentes actúen según sus impulsos y participen en conductas arriesgadas y potencialmente adictivas antes de considerar las consecuencias. No solo los adolescentes son más propensos a iniciar y mantener el consumo de drogas, sino que una vez que son adictos son más resistentes al tratamiento y más propensos a recaer.
Las estadísticas han demostrado que aquellos que comienzan a beber alcohol a una edad más temprana tienen más probabilidades de volverse dependientes más adelante. Aproximadamente el 33% de la población probó su primer alcohol entre las edades de 15 y 17, mientras que el 18% lo experimentó antes de esto. En cuanto al abuso o la dependencia del alcohol, las cifras comienzan con los primeros que bebieron antes de los 12 años y luego cayeron después de eso. Por ejemplo, el 16% de los alcohólicos comenzó a beber antes de cumplir los 12 años, mientras que solo el 9% lo tocó por primera vez entre 15 y 17 años. Este porcentaje es incluso más bajo, del 2,6%, para quienes empezaron a fumar después de los 21 años.
La mayoría de las personas están expuestas y usan drogas adictivas por primera vez durante su adolescencia. En los Estados Unidos, hubo poco más de 2,8 millones de nuevos usuarios de drogas ilícitas en 2013, o alrededor de 7.800 usuarios nuevos por día. Más de la mitad (54.1 por ciento) tenían menos de 18 años de edad.
Trastornos comórbidos
Las personas con trastornos de la salud mental comórbidos (es decir, concurrentes) como la depresión, la ansiedad, el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) o el trastorno de estrés postraumático tienen más probabilidades de desarrollar trastornos por consumo de sustancias. El Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas cita el comportamiento agresivo temprano como un factor de riesgo para el uso de sustancias.
Factores epigenéticos
Herencia epigenética transgeneracional
Los genes epigenéticos y sus productos (p. Ej., Proteínas) son los componentes clave a través de los cuales las influencias ambientales pueden afectar los genes de un individuo; también sirven como el mecanismo responsable de la herencia epigenética transgeneracional, un fenómeno en el cual las influencias ambientales en los genes de un progenitor pueden afectar los rasgos asociados y los fenotipos conductuales de sus descendientes (p. ej., respuestas conductuales a estímulos ambientales). En la adicción, los mecanismos epigenéticos juegan un papel central en la fisiopatología de la enfermedad; se ha observado que algunas de las alteraciones del epigenoma que surgen a través de la exposición crónica a estímulos adictivos durante una adicción pueden transmitirse de generación en generación, lo que a su vez afecta el comportamiento de los hijos (p. ej., el niño).
Las clases generales de alteraciones epigenéticas que han sido implicadas en la herencia epigenética transgeneracional incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación a la baja o la regulación positiva de los microARN. Con respecto a la adicción, se necesita más investigación para determinar las alteraciones epigenéticas hereditarias específicas que surgen de las diversas formas de adicción en humanos y los fenotipos conductuales correspondientes a partir de estas alteraciones epigenéticas que ocurren en humanos. Con base en la evidencia preclínica de la investigación con animales, ciertas alteraciones epigenéticas inducidas por adicción en ratas pueden transmitirse de padres a hijos y producir fenotipos conductuales que disminuyen el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción. Más generalmente,
Mecanismos
| Glosario de factores de transcripción |
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Membrana nuclear |
Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a altas dosis de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina, la metanfetamina y la fenetilamina. Después de la co-liberación de dopamina y glutamato presináptica por tales psicoestimulantes, los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización interna a través de una vía dependiente de AMPc y una ruta dependiente de calcio que finalmente da como resultado un aumento de la fosforilación de CREB . La CREB fosforilada aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores; c-Fos la represión actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas durante 1-2 meses, se acumula lentamente después de la exposición repetida a altas dosis de estimulantes a través de este proceso. ΔFosB funciona como "una de las proteínas maestras de control" que produce cambios estructurales relacionados con la adicción en el cerebro, y con una acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos aguas abajo (p. Ej., Factor nuclear kappa B), induce un estado adictivo.
El uso crónico de drogas adictivas causa alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica. Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB, proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB) y factor nuclear kappa B (NF-κB). ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas espinosas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neurales y efectos conductuales (p. Ej., Aumentos dependientes de la expresión en autodisparas sensibilización a la administración y la recompensa) visto en la adicción a las drogas. La expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas de tipo medio D1 del núcleo accumbens directa y positivamente regula la autoadministración del fármaco y recompensa la sensibilización a través del refuerzo positivo a la vez que disminuye la sensibilidad a la aversión. Adicciones a drogas específicas en las cuales ΔFosB ha estado implicado en adicciones al alcohol, anfetaminas, cannabinoides, cocaína, metilfenidato, nicotina, fenilciclidina, propofol, opiáceos y anfetaminas sustituidas, entre otros. ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, una histona metiltransferasa, ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. Los aumentos en la expresión del núcleo accumbens ΔJunD (mediante transferencia génica mediada por vectores virales) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neurales y conductuales que resultan del uso crónico de altas dosis de drogas adictivas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). fenilciclidina, propofol, opiáceos y anfetaminas sustituidas, entre otros. ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, una histona metiltransferasa, ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. Los aumentos en la expresión del núcleo accumbens ΔJunD (mediante transferencia génica mediada por vectores virales) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neurales y conductuales que resultan del uso crónico de altas dosis de drogas adictivas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). fenilciclidina, propofol, opiáceos y anfetaminas sustituidas, entre otros. ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, una histona metiltransferasa, ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. Los aumentos en la expresión del núcleo accumbens ΔJunD (mediante transferencia génica mediada por vectores virales) o la expresión de G9a (a través de medios farmacológicos) reducen, o con un gran aumento pueden incluso bloquear, muchas de las alteraciones neurales y conductuales que resultan del uso crónico de altas dosis de drogas adictivas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB).
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas de comportamiento a las recompensas naturales, como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. Las recompensas naturales, como las drogas de abuso, inducen la expresión génica de ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede dar como resultado un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. En consecuencia, ΔFosB es el factor clave de transcripción involucrado en adicciones a recompensas naturales (es decir, adicciones conductuales) también; en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es crítico para los efectos de la recompensa sexual de la regeneración sexual. La investigación sobre la interacción entre recompensas naturales y de drogas sugiere que los psicoestimulantes dopaminérgicos (p. Ej., anfetamina) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada bidireccional que están mediados por ΔFosB. Este fenómeno es notable ya que, en los humanos, se ha observado un síndrome de desregulación de la dopamina, caracterizado por el compromiso compulsivo inducido por fármacos en recompensas naturales (específicamente, actividad sexual, compras y juegos de azar) en algunas personas que toman medicamentos dopaminérgicos.
Δ Los inhibidores de FosB (medicamentos o tratamientos que se oponen a su acción) pueden ser un tratamiento efectivo para la adicción y los trastornos adictivos.
La liberación de dopamina en el núcleo accumbens desempeña un papel en las cualidades de refuerzo de muchas formas de estímulos, incluidos los estímulos que se refuerzan naturalmente, como la comida sabrosa y el sexo. La neurotransmisión alterada de la dopamina se observa frecuentemente después del desarrollo de un estado adictivo. En humanos y animales de laboratorio que han desarrollado una adicción, las alteraciones en la neurotransmisión de dopamina o opioides en el núcleo accumbens y otras partes del cuerpo estriado son evidentes. Los estudios han encontrado que el uso de ciertas drogas (por ejemplo, la cocaína) afecta a las neuronas colinérgicas que inervan el sistema de recompensa, lo que a su vez afecta la señalización de la dopamina en esta región.
Sistema de recompensas
Vía mesocorticolímbica
Arriba: esto representa los efectos iniciales de la exposición a altas dosis a un fármaco adictivo en la expresión génica en el núcleo accumbens para varias proteínas de la familia Fos (es decir, c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1 y Fra2). Abajo: esto ilustra el aumento progresivo de la expresión de ΔFosB en el núcleo accumbens después de repetidos atracones de drogas dos veces al día, donde estas isoformas fosforiladas (35-37 kilodalton) ΔFosB persisten en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens durante hasta 2 meses . |
Comprender las vías en que actúan las drogas y cómo las drogas pueden alterar esas vías es clave cuando se examinan las bases biológicas de la adicción a las drogas. La vía de recompensa, conocida como la vía mesolímbica, o su extensión, la vía mesocorticolímbica, se caracteriza por la interacción de varias áreas del cerebro.
- Las proyecciones del área tegmental ventral (VTA) son una red de neuronas dopaminérgicas con receptores de glutamato post-sinápticos co-localizados (AMPAR y NMDAR). Estas células responden cuando hay estímulos indicativos de una recompensa. El VTA apoya el desarrollo del aprendizaje y la sensibilización y libera a DA en el cerebro anterior. Estas neuronas también proyectan y liberan DA en el núcleo accumbens, a través de la vía mesolímbica. Prácticamente todas las drogas que causan adicción a las drogas aumentan la liberación de dopamina en la vía mesolímbica, además de sus efectos específicos.
- El núcleo accumbens (NAcc) es una salida de las proyecciones de VTA. El núcleo accumbens en sí consiste principalmente en neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSN). El NAcc se asocia con la adquisición y la obtención de comportamientos condicionados, y está involucrado en el aumento de la sensibilidad a las drogas a medida que avanza la adicción. La sobreexpresión de ΔFosBin el núcleo accumbens es un factor común necesario en prácticamente todas las formas conocidas de adicción; ΔFosB es un modulador positivo fuerte de comportamientos reforzados positivamente.
- La corteza prefrontal, incluyendo el cíngulo anterior y las cortezas orbitofrontales, es otra salida de VTA en la vía mesocorticolímbica; es importante para la integración de información que ayuda a determinar si se generará un comportamiento. También es fundamental para formar asociaciones entre la experiencia gratificante del consumo de drogas y las señales en el medio ambiente. Es importante destacar que estas señales son fuertes mediadores del comportamiento de búsqueda de drogas y pueden desencadenar una recaída incluso después de meses o años de abstinencia.
Otras estructuras cerebrales que están involucradas en la adicción incluyen:
- La amígdala basolateral se proyecta en la NAcc y se cree que también es importante para la motivación.
- El hipocampo está involucrado en la adicción a las drogas, debido a su papel en el aprendizaje y la memoria. Gran parte de esta evidencia proviene de investigaciones que muestran que la manipulación de las células en el hipocampo altera los niveles de dopamina en NAcc y las tasas de activación de las células dopaminérgicas VTA.
Papel de la dopamina y el glutamato
La dopamina es el neurotransmisor primario del sistema de recompensa en el cerebro. Desempeña un papel en la regulación del movimiento, la emoción, la cognición, la motivación y los sentimientos de placer. Las recompensas naturales, como comer, así como el uso recreativo de drogas causan una liberación de dopamina, y están asociadas con la naturaleza reforzadora de estos estímulos. Casi todas las drogas adictivas, directa o indirectamente, actúan sobre el sistema de recompensa del cerebro al aumentar la actividad dopaminérgica.
El consumo excesivo de muchos tipos de drogas adictivas da como resultado la liberación repetida de altas cantidades de dopamina, que a su vez afecta la vía de recompensa directamente a través de la activación aumentada del receptor de dopamina. Los niveles prolongados y anormalmente altos de dopamina en la hendidura sináptica pueden inducir una regulación a la baja del receptor en la vía neural. La regulación a la baja de los receptores de mesolimbicdopamina puede provocar una disminución de la sensibilidad a los reforzadores naturales.
El comportamiento de búsqueda de drogas es inducido por proyecciones glutamatérgicas desde la corteza prefrontal hasta el núcleo accumbens. Esta idea está respaldada por datos de experimentos que muestran que el comportamiento de búsqueda de drogas se puede prevenir después de la inhibición de los receptores de glutamato AMPA y la liberación de glutamato en el núcleo accumbens.
Sensibilización de recompensa
Genobjetivo | Expresiónobjetivo | Efectos neuronales | Efectos de comportamiento |
|---|---|---|---|
| c-Fos | ↓ | Interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB | - |
| dinorfina | ↓ | • Regulación a la baja del ciclo de retroalimentación de opiáceos κ | • Aumento de la recompensa por drogas |
| NF-κB | ↑ | • Expansión de los procesos dendríticos de NAcc • Respuesta inflamatoria de NF-κB en la respuesta inflamatoria de NAcc • NF-κB en el CP | • Aumento de la recompensa del fármaco • Aumento de la recompensa del fármaco • Sensibilización locomotora |
| GluR2 | ↑ | • Disminución de la sensibilidad al glutamato | • Aumento de la recompensa por drogas |
| Cdk5 | ↑ | • Fosforilación de la proteína sináptica GluR1 • Expansión de los procesos dendríticos NAcc | Disminución de la recompensa de drogas (efecto neto) |
La sensibilización de recompensa es un proceso que causa un aumento en la cantidad de recompensa (específicamente, relevancia de incentivo) que el cerebro asigna a un estímulo gratificante (por ejemplo, una droga). En términos simples, cuando se produce una sensibilización de recompensa a un estímulo específico (por ejemplo, una droga), aumenta el "deseo" o deseo por parte del individuo del estímulo y sus señales asociadas. La sensibilización de recompensa normalmente ocurre después de niveles crónicamente altos de exposición al estímulo. Se ha demostrado que la expresión de ΔFosB (DeltaFosB) en neuronas espinosas de tipo D1 en el núcleo accumbens regula directa y positivamente la sensibilización de recompensa que involucra drogas y recompensas naturales.
El "deseo inducido por un indicio" o el "deseo inducido por un indicio", una forma de anhelo que ocurre en la adicción, es responsable de la mayoría del comportamiento compulsivo que exhiben los adictos. Durante el desarrollo de una adicción, la asociación repetida de estímulos por lo demás neutros e incluso no gratificantes con el consumo de drogas desencadena un proceso de aprendizaje asociativo que hace que estos estímulos previamente neutros actúen como reforzadores condicionados del uso adictivo de drogas (es decir, estos estímulos comienzan a funcionan como señales de drogas). Como reforzadores positivos condicionados del consumo de drogas, a estos estímulos previamente neutrales se les asigna prominencia de incentivo (que se manifiesta como deseo) -a veces a niveles patológicamente altos debido a la sensibilización de recompensa- que puede transferirse al reforzador primario (p. Ej.
La investigación sobre la interacción entre recompensas naturales y de drogas sugiere que los psicoestimulantes dopaminérgicos (por ejemplo, la anfetamina) y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen un efecto de sensibilización cruzada de recompensa bidireccional mediado por ΔFosB. En contraste con el efecto sensibilizador de recompensa de ΔFosB, la actividad transcripcional de CREB disminuye la sensibilidad del usuario a los efectos gratificantes de la sustancia. La transcripción de CREB en el núcleo accumbens está implicada en la dependencia psicológica y los síntomas que implican falta de placer o motivación durante la abstinencia del fármaco.
El conjunto de proteínas conocidas como "reguladores de señalización de proteína G" (RGS), particularmente RGS4 y RGS9-2, se han implicado en la modulación de algunas formas de sensibilización a opioides, incluida la sensibilización de recompensa.
Mecanismos neuroepigeneticos
La regulación epigenética alterada de la expresión génica dentro del sistema de recompensa del cerebro juega un papel importante y complejo en el desarrollo de la adicción a las drogas. Las drogas adictivas están asociadas con tres tipos de modificaciones epigenéticas dentro de las neuronas. Estas son (1) modificaciones de histonas, (2) metilación epigenética de ADN en sitios CpG en (o adyacentes a) genes particulares, y (3) regulación por disminución epigenética o regulación positiva de microARN que tienen genes diana particulares. Como ejemplo, mientras que cientos de genes en las células del núcleo accumbens (NAc) exhiben modificaciones de histonas después de la exposición al fármaco -particularmente estados de acetilación y metilación alterados de residuos de histonas- la mayoría de los otros genes en las células NAc no muestran tales cambios.
Diagnóstico
La quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) usa el término "Trastorno por uso de sustancias" para referirse a un espectro de condiciones relacionadas con el uso. El DSM-5 elimina los términos "abuso" y "dependencia" de las categorías de diagnóstico, en lugar de utilizar los especificadores de "leve", "moderado" y "grave" para indicar el grado de uso desordenado. Los especificadores están determinados por la cantidad de criterios de diagnóstico presentes en un caso dado. El manual nunca ha usado el término "adicción" clínicamente. Actualmente, solo las adicciones a las drogas y la adicción al juego se enumeran en el DSM-5.. Las ediciones anteriores han usado la dependencia física y el síndrome de abstinencia asociado para identificar un estado adictivo. La dependencia física ocurre cuando el cuerpo se ha ajustado incorporando la sustancia en su funcionamiento "normal", es decir, logra la homeostasis, y por lo tanto, los síntomas físicos de abstinencia se producen al cesar el uso. La tolerancia es el proceso por el cual el cuerpo se adapta continuamente a la sustancia y requiere cantidades cada vez mayores para lograr los efectos originales. La abstinencia se refiere a los síntomas físicos y psicológicos que se experimentan al reducir o descontinuar una sustancia de la que el cuerpo se ha vuelto dependiente. Los síntomas de abstinencia generalmente incluyen, pero no se limitan a, ansiedad, irritabilidad, ansias intensas de la sustancia, náuseas, alucinaciones, dolores de cabeza, sudores fríos y temblores.
Los investigadores médicos que estudian activamente la adicción han criticado la clasificación DSM de la adicción por ser defectuosa y con criterios de diagnóstico arbitrarios. Escribiendo en 2013, el director del Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos discutió la invalidez de la clasificación de trastornos mentales del DSM-5:
Más recientemente, sin embargo, el NIH reconoció los avances en la identificación de biomarcadores, señalando que superan las categorías fenomenológicas tradicionales en la identificación de tipos de psicosis. Como biomarcador de diagnóstico, la expresión de ΔFosB podría usarse para diagnosticar una adicción en humanos, pero esto requeriría una biopsia cerebral y, por lo tanto, no se usa en la práctica clínica.
Tratamiento
Según una revisión, "para ser eficaz, todos los tratamientos farmacológicos o de base biológica para la adicción deben integrarse en otras formas establecidas de rehabilitación de la adicción, como la terapia cognitivo-conductual, la psicoterapia individual y grupal, las estrategias de modificación del comportamiento, doce años". programas de paso e instalaciones de tratamiento residencial ".
Terapia de comportamiento
Una revisión metaanalítica sobre la eficacia de varias terapias conductuales para tratar adicciones farmacológicas y conductuales encontró que la terapia cognitiva conductual (p. Ej., Prevención de recaídas y manejo de contingencias), entrevistas motivacionales y un enfoque de refuerzo comunitario fueron intervenciones efectivas con tamaños de efectos moderados.
La evidencia clínica y preclínica indica que el ejercicio aeróbico constante, especialmente el ejercicio de resistencia (por ejemplo, correr maratones), en realidad previene el desarrollo de ciertas adicciones a las drogas y es un tratamiento complementario efectivo para la adicción a las drogas y para la adicción psicoestimulante en particular. El ejercicio aeróbico consistente de magnitud-dependiente (es decir, por duración e intensidad) reduce el riesgo de adicción a las drogas, que parece ocurrir a través de la reversión de la neuroplasticidad relacionada con la adicción inducida por drogas. Una revisión observó que el ejercicio puede prevenir el desarrollo de la adicción a las drogas alterando ΔFosB o c-Fos inmunorreactividad en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa. El ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de drogas, reduce la probabilidad de recaída, e induce efectos opuestos sobre los receptores de dopamina estriatal D
2 (DRD2) de señalización (aumento de la densidad DRD2) a las inducidas por las adicciones a varias clases de fármacos (disminución de la densidad DRD2). En consecuencia, el ejercicio aeróbico constante puede conducir a mejores resultados de tratamiento cuando se usa como un tratamiento adjunto para la adicción a las drogas.
2 (DRD2) de señalización (aumento de la densidad DRD2) a las inducidas por las adicciones a varias clases de fármacos (disminución de la densidad DRD2). En consecuencia, el ejercicio aeróbico constante puede conducir a mejores resultados de tratamiento cuando se usa como un tratamiento adjunto para la adicción a las drogas.
Medicación
Adicción al alcohol
El alcohol, como los opioides, puede inducir un estado severo de dependencia física y producir síntomas de abstinencia como delirium tremens. Debido a esto, el tratamiento para la adicción al alcohol por lo general implica un enfoque combinado que trata la dependencia y la adicción simultáneamente.
Los tratamientos farmacológicos para la adicción al alcohol incluyen medicamentos como naltrexona (antagonista de los opioides), disulfiram, acamprosato y topiramato. En lugar de sustituir el alcohol, estos medicamentos tienen la intención de afectar el deseo de beber, ya sea directamente reduciendo los antojos como con acamprosato y topiramato, o produciendo efectos desagradables cuando se consume alcohol, como con disulfiram. Estos medicamentos pueden ser efectivos si se mantiene el tratamiento, pero el cumplimiento puede ser un problema ya que los pacientes alcohólicos a menudo se olvidan de tomar su medicamento o suspender el uso debido a los efectos secundarios excesivos. Según una revisión de la Colaboración Cochrane, el antagonista opioide naltrexona ha demostrado ser un tratamiento efectivo para el alcoholismo, con efectos que duran de tres a doce meses después del final del tratamiento.
Adicciones a la conducta
La adicción conductual es una condición tratable. Las opciones de tratamiento incluyen psicoterapia y psicofarmacoterapia (es decir, medicamentos) o una combinación de ambos. La terapia cognitivo conductual (TCC) es la forma más común de psicoterapia utilizada en el tratamiento de las adicciones conductuales; se centra en identificar patrones que desencadenan el comportamiento compulsivo y hacer cambios en el estilo de vida para promover comportamientos más saludables. Actualmente, no hay medicamentos aprobados para el tratamiento de las adicciones conductuales en general, pero algunos medicamentos utilizados para el tratamiento de la adicción a las drogas también pueden ser beneficiosos para las adicciones conductuales específicas. Cualquier trastorno psiquiátrico no relacionado debe mantenerse bajo control y diferenciarse de los factores contribuyentes que causan la adicción.
Adicción cannabinoide
A partir de 2010, no hay intervenciones farmacológicas efectivas para la adicción a los cannabinoides. Una revisión de 2013 sobre adicción a cannabinoides señaló que el desarrollo de agonistas del receptor CB1 que tienen una interacción reducida con la señalización de β-arrestina 2 podría ser terapéuticamente útil.
Adicción a la nicotina
Otra área en la que el tratamiento farmacológico se ha usado ampliamente es en el tratamiento de la adicción a la nicotina, que generalmente implica el uso de terapia de reemplazo de nicotina, antagonistas del receptor nicotínico o agonistas parciales del receptor nicotínico. Los ejemplos de fármacos que actúan sobre los receptores nicotínicos y se han utilizado para tratar la adicción a la nicotina incluyen antagonistas como el bupropión y el agonista parcial vareniclina.
Adicción a los opiáceos
Los opiáceos causan dependencia física, y el tratamiento generalmente aborda la dependencia y la adicción.
La dependencia física se trata con medicamentos de reemplazo como suboxone o subutex (ambos contienen los ingredientes activos buprenorfina) y metadona. Aunque estas drogas perpetúan la dependencia física, el objetivo del mantenimiento de los opiáceos es proporcionar una medida de control sobre el dolor y los antojos. El uso de drogas de reemplazo aumenta la capacidad del individuo adicto para funcionar normalmente y elimina las consecuencias negativas de obtener sustancias controladas ilícitamente. Una vez que se estabiliza la dosificación prescrita, el tratamiento entra en las fases de mantenimiento o reducción gradual. En los Estados Unidos, la terapia de reemplazo de opiáceos está estrictamente regulada en clínicas de metadona y bajo la legislación de DATA 2000. En algunos países, otros derivados de opiáceos como el acetato de levometadilo, dihidrocodeína, la dihidroetorfina e incluso la heroína se usan como drogas sustitutivas para los opiáceos callejeros ilegales, con diferentes prescripciones administradas según las necesidades del paciente individual. Baclofen ha llevado a una reducción exitosa de los antojos de estimulantes, alcohol y opioides, y también alivia el síndrome de abstinencia de alcohol. Muchos pacientes han declarado que "se volvieron indiferentes al alcohol" o "indiferentes a la cocaína" durante la noche después de comenzar la terapia con baclofeno.
Adicción psicoestimulante
A partir de mayo de 2014, no existe una farmacoterapia efectiva para ninguna forma de adicción psicoestimulante. Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones psicoestimulantes; sin embargo, a partir de febrero de 2016, los únicos compuestos que se sabe funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son fármacos experimentales.
Investigación
La investigación indica que las vacunas que utilizan anticuerpos monoclonales antidrogas pueden mitigar el refuerzo positivo inducido por fármacos al evitar que el fármaco se mueva a través de la barrera hematoencefálica; sin embargo, las terapias actuales basadas en vacunas solo son efectivas en un subconjunto relativamente pequeño de individuos. A partir de noviembre de 2015, las terapias basadas en vacunas se están probando en ensayos clínicos en humanos como un tratamiento para la adicción y medidas preventivas contra las sobredosis de drogas que involucran nicotina, cocaína y metanfetamina.
Dado que la adicción implica anormalidades en el glutamato y la neurotransmisión GABAérgica, los receptores asociados con estos neurotransmisores (por ejemplo, los receptores AMPA, los receptores NMDA y los receptores GABA
B ) son posibles dianas terapéuticas para las adicciones. La N-acetilcisteína, que afecta los receptores de glutamato metabotrópicos y los receptores de NMDA, ha mostrado algún beneficio en estudios preclínicos y clínicos que involucran adicciones a la cocaína, la heroína y los cannabinoides. También puede ser útil como terapia complementaria para las adicciones a los estimulantes de tipo anfetamínico, pero se requiere más investigación clínica.
B ) son posibles dianas terapéuticas para las adicciones. La N-acetilcisteína, que afecta los receptores de glutamato metabotrópicos y los receptores de NMDA, ha mostrado algún beneficio en estudios preclínicos y clínicos que involucran adicciones a la cocaína, la heroína y los cannabinoides. También puede ser útil como terapia complementaria para las adicciones a los estimulantes de tipo anfetamínico, pero se requiere más investigación clínica.
Las revisiones médicas actuales de investigaciones que involucran animales de laboratorio han identificado una clase de drogas - inhibidores de la histona deacetilasa de clase I - que inhibe indirectamente la función y aumenta aún más la expresión de Accumbal ΔFosB al inducir la expresión de G9a en el núcleo accumbens después de un uso prolongado. Estas revisiones y pruebas preliminares subsiguientes que utilizaron administración oral o administración intraperitoneal de la sal sódica del ácido butírico u otros inhibidores HDAC de clase I durante un período prolongado indican que estos fármacos tienen eficacia para reducir el comportamiento adictivo en animales de laboratorio que han desarrollado adicciones al etanol, psicoestimulantes (es decir, anfetamina y cocaína), nicotina y opiáceos; sin embargo,
La terapia génica para la adicción es un área activa de investigación. Una línea de investigación de terapia génica implica el uso de vectores virales para aumentar la expresión de las proteínas del receptor D2 de la dopamina en el cerebro.
Epidemiología
Debido a las variaciones culturales, la proporción de individuos que desarrollan un fármaco o adicción al comportamiento dentro de un período de tiempo específico (es decir, la prevalencia) varía con el tiempo, por país y según la demografía nacional de la población (por grupo de edad, nivel socioeconómico, etc.). .).
Asia
Australia
La prevalencia del trastorno por abuso de sustancias entre los australianos se informó en un 5,1% en 2009.
Europa
Estados Unidos
Sobre la base de muestras representativas de la población joven de los Estados Unidos en 2011, se estima que la prevalencia de por vida de las adicciones al alcohol y las drogas ilícitas es aproximadamente del 8% y del 2%, respectivamente. Con base en muestras representativas de la población adulta de EE. UU. En 2011, la prevalencia de alcohol y adicciones a drogas ilícitas durante 12 meses se estimó en aproximadamente 12% y 2-3%, respectivamente. La prevalencia de 12 meses y de por vida de las adicciones a medicamentos recetados es actualmente desconocida.
A partir de 2016, alrededor de 22 millones de estadounidenses necesitan tratamiento para una adicción al alcohol, la nicotina u otras drogas. Solo alrededor del 10%, o algo más de 2 millones, reciben algún tipo de tratamiento, y aquellos que lo hacen generalmente no reciben atención basada en la evidencia. Un tercio de los costes de hospitalización y el 20% de todas las muertes en los EE.UU. cada año son el resultado de las adicciones no tratadas y el uso de sustancias de riesgo. A pesar del coste económico global masivo para la sociedad, que es mayor que el costo de la diabetes y todas las formas de cáncer combinados, la mayoría de los médicos en los EE.UU. carecen de la capacitación para tratar con eficacia una adicción a las drogas.
Otra revisión enumeró las estimaciones de las tasas de prevalencia de por vida para varias adicciones conductuales en los Estados Unidos, incluido el 1-2% para el juego compulsivo, el 5% para la adicción sexual, el 2.8% para la adicción a la comida y el 5-6% para compras compulsivas. Una revisión sistemática indicó que la tasa de prevalencia invariante en el tiempo para la adicción sexual y el comportamiento sexual compulsivo relacionado (p. Ej., Masturbación compulsiva con o sin pornografía, cibersexo compulsivo, etc.) en los Estados Unidos oscila entre el 3-6% de la población.
Según una encuesta realizada en 2017 por Pew Research Center, casi la mitad de los adultos estadounidenses conocen a un familiar o amigo cercano que ha tenido problemas con la drogadicción en algún momento de su vida.
Sudamerica
Las teorías de la personalidad de la adicción
Las teorías de la personalidad de la adicción son modelos psicológicos que asocian rasgos de personalidad o modos de pensamiento (es decir, estados afectivos) con la propensión de un individuo a desarrollar una adicción. Los modelos de riesgo de adicción que se han propuesto en la literatura de psicología incluyen un modelo de desregulación del afecto de afectos psicológicos positivos y negativos, el modelo de impulsividad e inhibición conductual de la teoría de la sensibilidad de refuerzo y un modelo impulsivo de sensibilización e impulsividad de la recompensa.
- Consumo excesivo de alcohol
- Trastorno de atracón
- Discriminación contra drogadictos
- Transferencia pavloviana-instrumental
- Una disminución en la sensibilidad a la aversión, en términos más simples, significa que es menos probable que el comportamiento de un individuo se vea influenciado por los resultados indeseables.
- De acuerdo con una revisión de modelos animales experimentales que examinaron la herencia epigenética transgeneracional de las marcas epigenéticas que ocurren en la adicción, alteraciones en la acetilación de histonas - específicamente, di-acetilación de los residuos de lisina 9 y 14 en la histona 3 (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en asociación con promotores del gen BDNF - se ha demostrado que ocurren dentro de la corteza prefrontal medial (mPFC), testículos y esperma de ratas macho adictas a la cocaína. Estas alteraciones epigenéticas en el mPFC de rata dan como resultado una expresión génica de BDNF incrementada dentro del mPFC, que a su vez atenúa las propiedades gratificantes de la cocaína y reduce la autoadministración de cocaína. La descendencia masculina pero no femenina de estas ratas expuestas a la cocaína heredó ambas marcas epigenéticas (es decir, di-acetilación de residuos de lisina 9 y 14 en la histona 3) dentro de las neuronas mPFC, el aumento correspondiente en la expresión de BDNF dentro de las neuronas mPFC, y el fenotipo conductual asociado con estos efectos (es decir, una reducción en la recompensa de cocaína, lo que resulta en una reducción de la búsqueda de cocaína por parte de estos descendientes masculinos). En consecuencia, la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas. la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas. la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas.
- En otras palabras, la represión c-Fos permite que ΔFosB se acumule más rápidamente dentro de las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens porque se induce selectivamente en este estado. Antes de la represión c-Fos, todas las proteínas de la familia Fos (p. Ej., C-Fos, Fra1, Fra2, FosB y ΔFosB) se inducen juntas, aumentando la expresión de ΔFosB en menor medida.
- De acuerdo con dos revisiones médicas, ΔFosB ha sido implicado en causar tanto aumentos como disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.
- La relevancia del incentivo, la "relevancia motivacional" para una recompensa, es un atributo de "deseo" o "querer", que incluye un componente motivacional, que el cerebro asigna a un estímulo gratificante. Como consecuencia, la prominencia de los incentivos actúa como un "imán" motivador para un estímulo gratificante que llama la atención, induce el acercamiento y hace que se busque el estímulo gratificante.
- En términos simples, esto significa que cuando la anfetamina o el sexo se perciben como más atractivos o deseables a través de la sensibilización de la recompensa, este efecto también ocurre con el otro.
- Los inhibidores de las enzimas de histona deacetilasa de clase I (HDAC) son fármacos que inhiben cuatro enzimas modificadoras de histonas específicas: HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8. La mayor parte de la investigación en animales con inhibidores de HDAC se ha realizado con cuatro fármacos: sales de butirato (principalmente butirato de sodio), tricostatina A, ácido valproico y SAHA; El ácido butírico es un ácido graso de cadena corta que se produce naturalmente en los seres humanos, mientras que los dos últimos compuestos son medicamentos aprobados por la FDA con indicaciones médicas no relacionadas con la adicción.
- Específicamente, la administración prolongada de un inhibidor de clase I HDAC parece reducir la motivación de un animal para adquirir y usar un fármaco adictivo sin afectar la motivación de un animal para obtener otras recompensas (es decir, no parece causar anhedonia motivacional) y reducir la cantidad de medicamento que se autoadministra cuando está disponible.
- La prevalencia de por vida de una adicción es el porcentaje de individuos en una población que desarrolló una adicción en algún momento de su vida.
Obtenido de: https://en.wikipedia.org/wiki/Addiction - Una disminución en la sensibilidad a la aversión, en términos más simples, significa que es menos probable que el comportamiento de un individuo se vea influenciado por los resultados indeseables.
- De acuerdo con una revisión de modelos animales experimentales que examinaron la herencia epigenética transgeneracional de las marcas epigenéticas que ocurren en la adicción, alteraciones en la acetilación de histonas - específicamente, di-acetilación de los residuos de lisina 9 y 14 en la histona 3 (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en asociación con promotores del gen BDNF - se ha demostrado que ocurren dentro de la corteza prefrontal medial (mPFC), testículos y esperma de ratas macho adictas a la cocaína. Estas alteraciones epigenéticas en el mPFC de rata dan como resultado una expresión génica de BDNF incrementada dentro del mPFC, que a su vez atenúa las propiedades gratificantes de la cocaína y reduce la autoadministración de cocaína. La descendencia masculina pero no femenina de estas ratas expuestas a la cocaína heredó ambas marcas epigenéticas (es decir, di-acetilación de residuos de lisina 9 y 14 en la histona 3) dentro de las neuronas mPFC, el aumento correspondiente en la expresión de BDNF dentro de las neuronas mPFC, y el fenotipo conductual asociado con estos efectos (es decir, una reducción en la recompensa de cocaína, lo que resulta en una reducción de la búsqueda de cocaína por parte de estos descendientes masculinos). En consecuencia, la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas. la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas. la transmisión de estas dos alteraciones epigenéticas inducidas por la cocaína (es decir, H3K9ac2 y H3K14ac2) en ratas de padres varones a hijos varones sirvió para reducir el riesgo de la descendencia de desarrollar una adicción a la cocaína. A partir de 2018, no se ha establecido la heredabilidad de estas marcas epigenéticas en humanos ni los efectos conductuales de las marcas dentro de las neuronas mPFC humanas.
- En otras palabras, la represión c-Fos permite que ΔFosB se acumule más rápidamente dentro de las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens porque se induce selectivamente en este estado. Antes de la represión c-Fos, todas las proteínas de la familia Fos (p. Ej., C-Fos, Fra1, Fra2, FosB y ΔFosB) se inducen juntas, aumentando la expresión de ΔFosB en menor medida.
- De acuerdo con dos revisiones médicas, ΔFosB ha sido implicado en causar tanto aumentos como disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.
- La relevancia del incentivo, la "relevancia motivacional" para una recompensa, es un atributo de "deseo" o "querer", que incluye un componente motivacional, que el cerebro asigna a un estímulo gratificante. Como consecuencia, la prominencia de los incentivos actúa como un "imán" motivador para un estímulo gratificante que llama la atención, induce el acercamiento y hace que se busque el estímulo gratificante.
- En términos simples, esto significa que cuando la anfetamina o el sexo se perciben como más atractivos o deseables a través de la sensibilización de la recompensa, este efecto también ocurre con el otro.
- Los inhibidores de las enzimas de histona deacetilasa de clase I (HDAC) son fármacos que inhiben cuatro enzimas modificadoras de histonas específicas: HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8. La mayor parte de la investigación en animales con inhibidores de HDAC se ha realizado con cuatro fármacos: sales de butirato (principalmente butirato de sodio), tricostatina A, ácido valproico y SAHA; El ácido butírico es un ácido graso de cadena corta que se produce naturalmente en los seres humanos, mientras que los dos últimos compuestos son medicamentos aprobados por la FDA con indicaciones médicas no relacionadas con la adicción.
- Específicamente, la administración prolongada de un inhibidor de clase I HDAC parece reducir la motivación de un animal para adquirir y usar un fármaco adictivo sin afectar la motivación de un animal para obtener otras recompensas (es decir, no parece causar anhedonia motivacional) y reducir la cantidad de medicamento que se autoadministra cuando está disponible.
- La prevalencia de por vida de una adicción es el porcentaje de individuos en una población que desarrolló una adicción en algún momento de su vida.